Ce projet serait sous la direction de : M. Nicolas ISAMBERT et Mme Amandine DESETTE
Unité de recherche : PRODICET
Ecole doctorale : Rosalind Franklin – énergie, environnement, bio santé
Intitulé du sujet :
Rôle des petites vésicules extracellulaires dans l’organotropisme cérébral du cancer colorectal
Role of small extracellular vesicles in the brain organotropism of colorectal cancer
Début de thèse : à partir du 01/10/2026
Mots clés : Vésicules extracellulaires, cancer colorectal, métastases cérébrales
Résumé :
Ce projet s’inscrit dans le contexte du cancer colorectal, un enjeu majeur de santé publique à l’échelle mondiale et nationale, caractérisé par une incidence élevée et une mortalité encore importante. Bien que les métastases cérébrales soient relativement rares (3–4 % des patients), leur incidence augmente et elles restent associées à un pronostic défavorable, en partie en raison de la barrière hémato-encéphalique qui limite l’efficacité des traitements.
Le projet repose sur l’étude des petites vésicules extracellulaires (pVEs), aujourd’hui reconnues comme des acteurs clés de la communication tumorale et de la dissémination métastatique. Ces nanovésicules, sécrétées par les cellules tumorales, transportent protéines et matériel génétique capables de reprogrammer les cellules cibles et de préparer des niches prémétastatiques. Des données préliminaires originales du laboratoire montrent que les pVEs issues de métastases cérébrales présentent une signature protéique spécifique, sont produites en plus grande quantité, et induisent des propriétés de type cellules souches dans des cellules tumorales, suggérant un rôle actif dans la colonisation cérébrale.
L’hypothèse centrale est que ces pVEs contribuent directement à l’organotropisme cérébral en modifiant le microenvironnement et en favorisant l’implantation métastatique. Le projet s’appuie sur des modèles innovants dérivés de patients, conservant l’hétérogénéité tumorale, et se structure en deux volets complémentaires.
Le premier, fondamental, vise à identifier les signatures moléculaires spécifiques des pVEs associées au tropisme cérébral, à décrypter les mécanismes de reprogrammation des cellules cibles et à comprendre leur rôle dans l’altération de la barrière hémato-encéphalique. Le second, translationnel, a pour objectif de valider les pVEs comme biomarqueurs circulants via des approches de biopsie liquide et d’explorer des stratégies thérapeutiques ciblant leur production, leur captation ou leur contenu.
Organisé sur 36 mois, le projet combine analyses -omiques, modèles in vitro et in vivo, et validation clinique sur une cohorte de patients. Il vise à mettre en éxergue des biomarqueurs diagnostiques précoces et de nouvelles cibles thérapeutiques.
Les retombées attendues sont majeures : une meilleure compréhension des mécanismes de dissémination cérébrale, le développement d’outils de détection non invasifs et l’identification de stratégies thérapeutiques innovantes. À terme, ce projet pourrait améliorer la prise en charge, la survie et la qualité de vie des patients, tout en ouvrant des perspectives pour d’autres cancers à tropisme cérébral
Contexte et problématique :
Le cancer colorectal (CCR) représente un enjeu majeur de santé publique, avec près de 1,9 million de nouveaux cas dans le monde et plus de 47000 en France en 2023. Malgré les avancées thérapeutiques, la mortalité reste élevée, principalement en raison de la dissémination métastatique. Le CCR présente un organotropisme préférentiel, touchant majoritairement le foie et les poumons, mais aussi plus rarement le cerveau. L’incidence des métastases cérébrales (3–4 %) est en augmentation, notamment du fait de l’amélioration de la survie des patients. Leur survenue est associée à un pronostic défavorable, en partie lié à la barrière hémato-encéphalique, qui limite l’efficacité des traitements.
La cascade métastatique repose sur plusieurs étapes : invasion locale, survie des cellules tumorales circulantes et colonisation d’organes distants. Ce processus est favorisé par la formation de niches prémétastatiques, préparées à distance par la tumeur primaire. Parmi les médiateurs impliqués, les petites vésicules extracellulaires (pVEs) jouent un rôle central. Sécrétées par les cellules tumorales, ces nanovésicules contiennent protéines, ARN et autres biomolécules capables de reprogrammer les cellules cibles et de remodeler le microenvironnement. Elles participent ainsi à la progression tumorale, à l’angiogenèse, à la résistance thérapeutique et au tropisme d’organe.
Cependant, leur rôle dans les métastases cérébrales du CCR reste peu exploré. Des travaux récents, s’appuyant sur des lignées cellulaires dérivées de métastases cérébrales humaines et conservant les caractéristiques des tumeurs d’origine, montrent une production accrue de pVEs associée à une signature protéique spécifique. Celle-ci suggère des fonctions clés dans la reprogrammation épigénétique, la synthèse protéique et la stabilité génomique. De plus, ces pVEs induisent un phénotype de type cellules souches dans des cellules tumorales primaires, renforçant leur plasticité et leur potentiel métastatique.
Ces résultats soutiennent l’hypothèse que les pVEs ne sont pas de simples biomarqueurs, mais de véritables effecteurs biologiques impliqués dans la préparation du microenvironnement cérébral et la dissémination métastatique. Elles représentent ainsi des cibles potentielles pour mieux comprendre et limiter la progression du CCR vers le cerveau.
Nous souhaitons ainsi décrypter le rôle fonctionnel et clinique des pVEs dérivées de métastases cérébrales de cancer colorectal afin d’identifier de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques permettant de prévenir, détecter et traiter la dissémination cérébrale.
Description du sujet :
Décrypter le rôle fonctionnel et clinique des pVEs dérivées de métastases cérébrales de cancer colorectal afin d’identifier de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques permettant de prévenir, détecter et traiter la dissémination cérébrale.
Cet objectif principal se décline en 2 parties distinctes :
Une première partie fondamentale permettant :
– D’identifier une signature spécifique des pVEs associée à l’organotropisme cérébral (les données préliminaires montrent une signature protéique distincte des pVEs issues de métastases cérébrales, mais il reste à déterminer ce qui relève spécifiquement du tropisme cérébral). Ceci nous permettra de définir une signature moléculaire spécifique du tropisme cérébral et d’identifier de nouveaux biomarqueurs candidats circulants
– De caractériser les mécanismes de reprogrammation des cellules cibles par les pVEs (nos résultats suggèrent une reprogrammation épigénétique et fonctionnelle des cellules réceptrices, mais les mécanismes précis restent à élucider). Nous pourrons mettre en évidence de mécanismes de reprogrammation tumorale et identifier des voies clés exploitables thérapeutiquement.
– Décrypter le rôle des pVEs dans l’altération de la barrière hémato-encéphalique (BHE) grâce à des modèles in vitro de BHE (co-culture avec des cellules endothéliales cérébrales), l’analyse de la perméabilité et des jonctions serrées après exposition aux pVEs ainsi que par des modèles in vivo d’injection systémique de pVEs. Nous espérons ainsi identifier des mécanismes par lesquels les pVEs fragilisent la BHE et favorisent l’extravasation tumorale permettant l’identification de cibles pour préserver l’intégrité cérébrale.
Une seconde partie translationnelle permettant :
– De valider le potentiel des pVEs comme biomarqueurs en biopsie liquide (les pVEs sont détectables dans le sang et reflètent la tumeur d’origine et leur isolation/caractérisation ont déjà été mises au point). Dans la continuité de nos travaux sur les métastases cérébrales des cancers de sein, nous pouvons analyser les pVEs plasmatiques de patients afin de valider des signatures identifiées (protéines candidates) et développer des approches de détection ciblée (NTA à fluorescence, ELISA). Nous souhaitons, grâce à ces outils, détecter précocement le risque de métastases cérébrales et réaliser un suivi amélioré de la maladie auprès des patients.
– D’explorer des stratégies thérapeutiques ciblant les pVEs en inhibant leur biogenèse/sécrétion des pVEs (ex : voie Rab27 ou en neutralisant des protéines clés identifiées (technique adaptée selon la localisation subcellulaire des protéines identifiées). Cette seconde partie nous permettra d’identifier potentiellement de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques circulants permettant l’amélioration de la survie et de la qualité de vie des patients.
Méthodologie et mise en œuvre :
Le projet est structuré en deux phases complémentaires et partiellement chevauchantes : (i) une phase fondamentale (Année 1 et 2) et (ii) une phase translationnelle (Année 2 et 3).
Année 1 (M1-M12)
– Identification des signatures et mise en place des modèles La première année est dédiée à la consolidation des résultats préliminaires et à l’identification des signatures spécifiques des pVEs.
M0–M3 : Mise en place des modèles
– Expansion et validation du panel de lignées (BM-SC-CRC, lignées primaires, métastatiques non cérébrales)
– Production et purification des pVEs avant traitement des cellules M3–M9 : Analyses -omiques et identification des signatures
– Traitements sur cellules cibles avec des pVEs de BM-SC-CRC
– Analyses transcriptomiques et protéomiques comparatives des cellules traitées
– Analyses bioinformatiques (clustering hiérarchique ontologie génique et analyse d’enrichissement fonctionnel)
M6–M12 : Premières validations fonctionnelles
– Tests fonctionnels sur cellules cibles (sphéroïdes, plasticité tumorale)
– Début des études mécanistiques (ciblage de protéines candidates)
Année 2 (M13–M24) – Mécanismes et barrière hémato-encéphalique
Cette phase vise à approfondir les mécanismes et à intégrer la dimension cerveau (BHE + in vivo).
M13–M18 : Décryptage mécanistique approfondi
– Études de reprogrammation épigénétique (méthylome sur puce EPICv2)
– Traçage des pVEs et de leur contenu dans les cellules cibles in vitro et in vivo (suivi in vivo grâce à la luminescence)
M15–M24 : Étude de la barrière hémato-encéphalique
– Modèles in vitro de BHE (perméabilité, jonctions serrées)
– Analyses de l’effet des pVEs sur cellules endothéliales cérébrales
– Début des expériences in vivo (+/- injection systémique de pVEs pour préparer la potentielle niche métastatique cérébrale puis injection systémique de nos lignées de patients)
Année 3 (M25–M36) – Translation clinique et valorisation
Cette dernière phase vise à valoriser les résultats en biomarqueurs et cibles thérapeutiques.
M13–M30 (en parallèle) : Validation en biopsie liquide
– Validation des biomarqueurs candidats sur une cohorte de patients (NTA ciblé, cytométrie en flux)
– Corrélations avec données cliniques des patients
M25–M34 : Exploration thérapeutique
– Inhibition de la sécrétion des pVEs (voie Rab27 par exemple)
– Neutralisation de protéines clés (techniques adaptées selon la localisation et la fonction des protéines identifiées)
– Évaluation des effets sur :
•Phénotype CSC (sphéroïdes)
•Modèles BHE
•Modèles in vivo (si applicable)
M30–M36 : Finalisation et valorisation
– Analyses finales et intégration des données
– Rédaction d’une publication et, le cas échéant, d’un brevet concernant les biomarqueurs circulants originaux.
– Rédaction et soutenance de la thèse de science de l’étudiant concerné
Profil recherché :
Dans le cadre de ce projet visant à décrypter le rôle des petites vésicules extracellulaires (pVEs) dans l’organotropisme cérébral du cancer colorectal, nous recherchons un(e) doctorant(e) hautement motivé(e), doté(e) d’un solide bagage scientifique et d’un fort intérêt pour la recherche translationnelle en oncologie.
Le ou la candidat(e) devra être titulaire d’un Master 2 (ou équivalent) en biologie, avec une spécialisation en cancérologie, biologie cellulaire et moléculaire, ou domaines connexes. Une formation complémentaire en biologie des vésicules extracellulaires, en biologie des cellules souches cancéreuses ou en neuro-oncologie constituera un atout. Une bonne compréhension des mécanismes de la progression tumorale, de la plasticité cellulaire et de la cascade métastatique est attendue.
Sur le plan technique, le profil recherché inclut une expérience pratique en culture cellulaire (idéalement lignées tumorales primaires et/ou cellules souches), ainsi qu’une maîtrise des techniques de biologie moléculaire (Western blot, RT-qPCR, immunofluorescence). Une familiarité avec les approches d’isolement et de caractérisation des vésicules extracellulaires (ultracentrifugation, NTA, cytométrie) serait fortement appréciée. Des compétences en analyse de données -omiques (protéomique, transcriptomique) et en bioinformatique de base (R, Python) constitueraient un avantage supplémentaire. La formation a l’expérimentation animale (niveau Applicateur) est souhaitée.
Le projet reposant sur des modèles cellulaires dérivés de patients et des approches translationnelles, le ou la candidat(e) devra faire preuve de rigueur expérimentale, d’autonomie et d’un esprit critique développé. Une appétence pour le travail interdisciplinaire, à l’interface entre recherche fondamentale et clinique, est également attendue.
Au-delà des compétences techniques, nous recherchons une personne curieuse, persévérante et engagée, capable de s’investir pleinement dans un projet de recherche. De bonnes capacités de communication, tant à l’oral qu’à l’écrit (en français et en anglais), seront nécessaires pour la valorisation des résultats (publications, congrès).
Enfin, le ou la candidat(e) devra être animé(e) par une réelle motivation pour contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes de la dissémination métastatique et à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques, dans un environnement de recherche dynamique et collaboratif entre le CHU et l’Université de Poitiers.
Contact pour plus d’informations et pour candidater jusqu’au 15/05/26 :
Amandine DESETTE : amandine.desette@univ-poitiers.fr