Ce projet serait sous la direction de : M. Mohamed JABER et M. Matthieu EGLOFF

Unité de recherche : LNEC, équipe 2

École doctorale : Rosalind Franklin – Énergie, Environnement, Bio santé

Intitulé du sujet :

Exploration des Liens Entre médicaments Antiépileptiques et troubles du Neurodéveloppement ou de l’AUtisme : Rôle de l’Epigénétique

Début de thèse : à partir du 01/10/2025

Mots clés : Autisme, Troubles neurodéveloppementaux, médicaments antiépileptiques, exposition environnementale, modèle animal, études comportementales, biologie moléculaire, épigénétique

Résumé:

Le projet ELEANAURE (Exploration des Liens Entre médicaments Antiépileptiques et troubles du Neurodéveloppement ou de l’AUtisme : Rôle de l’Epigénétique) vise à étudier l’impact de l’exposition prénatale à certains antiépileptiques sur la survenue de troubles neurodéveloppementaux, en particulier les troubles du spectre autistique (TSA). L’objectif principal est d’identifier des signatures épigénétiques associées à cette exposition et de comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans ces altérations.

Les TSA sont des troubles neurodéveloppementaux caractérisés par des déficits de la communication sociale et des comportements répétitifs. Des études récentes ont démontré un risque accru de TSA chez les enfants exposés in utero à certains antiépileptiques, notamment l’acide valproïque (VPA) et le topiramate, mais les mécanismes sous-jacents restent mal compris. Ce projet se propose d’explorer l’impact de ces expositions dans un modèle murin afin d’identifier les modifications épigénétiques et transcriptionnelles induites.

L’étude repose sur une approche translationnelle combinant analyses comportementales, histologiques, transcriptomiques et épigénétiques. Des souris gestantes seront exposées de manière chronique à trois antiépileptiques majeurs : le VPA, le topiramate et la lamotrigine, en comparaison avec un groupe témoin non exposé. La descendance sera analysée afin d’évaluer les altérations comportementales, neurologiques et moléculaires, en mettant un accent particulier sur les différences entre mâles et femelles.

L’objectif à moyen terme est d’identifier des biomarqueurs épigénétiques transposables à l’homme et d’explorer leur potentiel diagnostique et thérapeutique. Ce projet pourra permettre ainsi d’apporter un éclairage sur le rôle de l’épigénétique dans l’étiologie des TSA et d’ouvrir la voie à de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques.

 

Contexte et problématique :

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont des pathologies neurodéveloppementales affectant environ 1 % des enfants. L’augmentation de leur prévalence ces dernières décennies a soulevé la question des facteurs environnementaux, notamment l’exposition prénatale à des agents pharmacologiques. Parmi eux, plusieurs médicaments antiépileptiques sont suspectés d’avoir des effets tératogènes et neurotoxiques, favorisant l’émergence de TSA chez les enfants exposés in utero.

L’acide valproïque (VPA) est actuellement reconnu comme un agent tératogène majeur pouvant entraîner des anomalies du développement, dont des déficits cognitifs et moteurs ainsi qu’un risque accru de TSA. De récentes études ont également mis en cause d’autres antiépileptiques, comme le topiramate et la lamotrigine, bien que leurs effets neurodéveloppementaux restent encore peu caractérisés.

Un des mécanismes clés pouvant expliquer ces effets est l’épigénétique. L’exposition in utero aux antiépileptiques pourrait altérer la méthylation de l’ADN et la régulation transcriptionnelle de gènes impliqués dans le développement cérébral, conduisant à des dysfonctionnements neuronaux persistants. Cette hypothèse est soutenue par des observations montrant des anomalies épigénétiques et transcriptionnelles chez les patients atteints de TSA.

Dans ce contexte, le projet ELEANAURE vise à explorer ces mécanismes dans un modèle animal afin d’établir un lien direct entre l’exposition prénatale aux antiépileptiques, les modifications épigénétiques et la survenue de TSA. L’étude se focalisera également sur les différences entre les sexes, les TSA étant significativement plus fréquents chez les hommes. Les résultats obtenus permettront d’affiner notre compréhension des risques liés à ces traitements et de poser les bases d’un futur transfert vers la recherche clinique.

 

Description du sujet :

Ce projet de thèse s’inscrit dans une approche expérimentale visant à caractériser les effets des antiépileptiques sur le neurodéveloppement en combinant des analyses comportementales, moléculaires et épigénétiques dans un modèle murin.

Le travail du doctorant consistera à :

– Mettre en place et réaliser les protocoles expérimentaux impliquant l’exposition prénatale aux antiépileptiques chez la souris.

– Effectuer des tests comportementaux afin d’évaluer les altérations neurodéveloppementales (sociabilité, stéréotypies, coordination motrice).

– Réaliser des analyses histologiques pour évaluer les anomalies neuroanatomiques, notamment au niveau du cortex et du cervelet.

– Étudier l’impact de l’exposition aux antiépileptiques sur la méthylation de l’ADN et l’expression des gènes par des approches de séquençage à haut débit.

– Comparer les modifications épigénétiques et transcriptionnelles entre le sang et le cerveau, ainsi qu’entre mâles et femelles.

Le doctorant travaillera en collaboration avec une équipe pluridisciplinaire intégrant des spécialistes en neurosciences, épigénétique et bioinformatique. Il bénéficiera d’un encadrement scientifique de haut niveau et aura accès à des plateformes technologiques de pointe pour mener à bien ses analyses.

 

Méthodologie et mise en œuvre :

La méthodologie du projet repose sur une approche expérimentale rigoureuse en utilisant un modèle murin permettant de contrôler l’exposition aux antiépileptiques et d’analyser leurs effets sur le développement cérébral.

1. Modèle animal :
Des souris gestantes seront traitées de manière chronique avec l’un des trois antiépileptiques étudiés (VPA, topiramate, lamotrigine) ou avec un placebo (solution saline). Les portées seront suivies et les jeunes souris seront soumises à une batterie de tests comportementaux entre P45 et P60.

2. Études comportementales :

Les animaux seront évalués sur :
• La sociabilité (test des trois chambres)
• Les comportements répétitifs (test du cylindre)
• La motricité et la coordination (analyse de la marche et échelle d’Erasmus)

3. Analyses histologiques et moléculaires :

À l’issue des tests comportementaux, les animaux seront sacrifiés pour des analyses :
• Histologiques (quantification des neurones corticaux et cellules de Purkinje)
• Moléculaires (séquençage RNA-Seq pour l’expression des gènes)
• Épigénétiques (analyse de la méthylation par MethylSeq)

Les données seront analysées statistiquement afin d’identifier les différences en fonction des groupes d’exposition et du sexe.

 

Profil recherché :

Le candidat idéal pour cette thèse devra être titulaire d’un Master 2 en neurosciences, biologie moléculaire, génétique ou une discipline connexe. Il devra démontrer un intérêt marqué pour la recherche translationnelle et expérimentale.

Compétences requises :
– Connaissances en neurobiologie et/ou en génétique.
– Expérience en expérimentation animale (manipulation de souris, éthologie, anesthésie).
– Maîtrise des techniques de biologie moléculaire et/ou épigénétique (extraction d’ADN, PCR, séquençage).
– Compétences en analyse de données biologiques et bioinformatique (seraient un plus).
– Bonnes capacités rédactionnelles en anglais (publications, communications).

Le candidat devra faire preuve d’autonomie, de rigueur et d’un fort esprit d’initiative.

 

Contact pour plus d’informations et pour candidater jusqu’au 16/05/25 :
matthieu.egloff@univ-poitiers.fr