Ce projet serait sous la direction de : M. Yves BLERIOT et M. Nicolas AUBERGER

Unité de recherche : IC2MP

Ecole doctorale : Rosalind Franklin – énergie, environnement, bio santé

Intitulé du sujet :

Exploiter l’ambiphilicité des nitronates silylés pour augmenter la diversité structurale des aglycones dans les glycomimétiques

Harnessing the ambiphilicity of silyl nitronates to boost aglycon structural diversity in glycomimetics

Début de thèse : à partir du 01/12/2026

Mots clés : glycochimie, iminosucres, silyl nitronate, glycomimetics

Résumé :

Les glycomimétiques sont des composés idéaux pour exploiter de nouvelles opportunités diagnostiques et thérapeutiques cibles. Ils suscitent un intérêt croissant car ils offrent la possibilité d’imiter les activités des glucides tout en contournant leurs inconvénients en tant que candidats médicaments. L’un des défis actuels associés à ces glycomimétiques est le développement de méthodes innovantes et efficaces pour étendre leur diversité structurelle et accélérer la découverte de molécules thérapeutiques pertinentes. Parmi les glycomimétiques, les iminosucres constituent l’une des classes les plus prometteuses, comme l’illustre l’approbation par la FDA de trois médicaments (miglustat, miglitol, migalastat) pour traiter diverses maladies. Ces molécules agissent comme inhibiteurs des glycosidases (GH) et des glycosyl transférases (GT) en imitant le caractère oxocarbenium de l’état de transition. À ce jour, leur modulation chimique à des positions qui ne nuisent pas à la reconnaissance par les enzymes qui transforment ces glucides, à savoir l’atome d’azote intracyclique pour donner des N-alkyls iminoalditols et la position pseudoanomérique C1 pour donner des iminosucres-C-glycosides ont été poursuivis pour améliorer leur puissance et leur sélectivité. Cependant, une diversité structurelle limitée a été introduite en position C1 en raison de l’absence de méthodes de fonctionnalisation tardive. L’objectif scientifique principal de SILYSUGAR est d’élargir l’espace chimique des
iminosucres en position C1 à l’aide de nitrométhyl iminosucres, en tirant parti de l’ambiphilicité des nitronates de silyle. La conformation, les propriétés et le potentiel biologique des composés résultants seront systématiquement étudié (partenaire 3). Ce projet, intégrant une approche axée sur la structure (Partenaire 1) avec une approche axée sur la réactivité (Partenaire 2), vise à libérer pleinement le potentiel synthétique et fonctionnel des nitro iminosucres de méthyle.

 

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Glycomimetics are ideal compounds to leverage new diagnostic and therapeutic target opportunities. They are gaining increased interest because they offer the possibility of emulating carbohydrate activities while circumventing their drawbacks as drug candidates. One of the current challenges associated with glycomimetics is the development of innovative and efficient methods to extend their structural diversity to accelerate the discovery of therapeutically relevant molecules. Amongst glycomimetics, iminosugars constitute one of the most promising classes as illustrated by the FDA approval of three medicines (miglustat, miglitol, migalastat) to treat various diseases. These molecules act as inhibitors of glycosidases (GH) and glycosyl transferases (GT) by mimicking the oxocarbenium ion character of the transition state. To date, their chemical modulation at positions that do not impair recognition by carbohydrate processing enzymes, namely the intracyclic nitrogen atom to yield N-alkyl iminoalditols and the C1 pseudoanomeric position to yield iminosugar C-glycosides, has been pursued to improve their potency and selectivity. However, limited structural diversity has been introduced at C1 position because of the lack of late stage functionalization methods. The overarching scientific objective of SILYSUGAR is to broaden the chemical space of C1- functionalized iminosugars through the development of unprecedented carbohydrate derivatives, nitromethyl iminosugars, by leveraging the ambiphilicity of silyl nitronates (Figure 1). The conformational properties (Partner 4) and biological potential (Partner 3) of the resulting compounds will be systematically
investigated. This project, integrating a structure-driven approach (Partner 1) with a reactivity-driven strategy (Partner 2), aims to fully unlock the synthetic and functional potential of nitromethyl iminosugars.

Contexte et problématique :

Les glycomimétiques sont des composés idéaux pour exploiter de nouvelles opportunités diagnostiques et thérapeutiques cibles. Ils suscitent un intérêt croissant car ils offrent la possibilité d’imiter les activités des glucides tout en contournant leurs inconvénients en tant que candidats médicaments. L’un des défis actuels associés à ces glycomimétiques est le développement de méthodes innovantes et efficaces pour étendre leur diversité structurelle et accélérer la découverte de molécules thérapeutiques pertinentes. Parmi les glycomimétiques, les iminosucres
constituent l’une des classes les plus prometteuses, comme l’illustre l’approbation par la FDA de trois médicaments (miglustat, miglitol, migalastat) pour traiter diverses maladies. Ces molécules agissent comme inhibiteurs des glycosidases (GH) et des glycosyl transférases (GT) en imitant le caractère oxocarbenium de l’état de transition. À ce jour, leur modulation chimique à des positions qui ne nuisent pas à la reconnaissance par les enzymes qui transforment ces glucides, à savoir l’atome d’azote intracyclique pour donner des N-alkyls iminoalditols et la position pseudoanomérique C1 pour donner des iminosucres-C-glycosides ont été poursuivis pour améliorer leur puissance et leur sélectivité. Cependant, une diversité structurelle limitée a été introduite en position C1 en raison de l’absence de méthodes de fonctionnalisation tardive. L’objectif scientifique principal de SILYSUGAR est d’élargir l’espace chimique des
iminosucres en position C1 à l’aide de nitrométhyl iminosucres, en tirant parti de l’ambiphilicité des nitronates de silyle. La conformation, les propriétés et le potentiel biologique des composés résultants seront systématiquement étudié (partenaire 3). Ce projet, intégrant une approche axée sur la structure (Partenaire 1) avec une approche axée sur la réactivité (Partenaire 2), vise à libérer pleinement le potentiel synthétique et fonctionnel des nitro iminosucres de méthyle.

Description du sujet :

Le, la recruté(e) au CNRS travaillera à l’Institut de Chimie des Milieux et des Matériaux de Poitiers (UMR CNRS 7285) au sein du groupe glycochimie de l’équipe synthèse organique. L’IC2MP (Université de Poitiers) possède une expertise internationalement reconnue en glycochimie. Dans le cadre du programme ANR (SILYSUGAR), ce projet de chimie organique vise à augmenter l’espace chimique de la position 1 des iminosucres, des mimes de sucres à fort potentiel thérapeutique, afin d’identifier de nouveaux hits pour différentes pathologies. En effet, une diversité structurelle limitée a été introduite en position C1 de ces composés en raison de l’absence de méthodes de fonctionnalisation tardives. Pour cela, le développement de
dérivés glucidiques sans précédent, les nitrométhyl iminosucres, sera réalisé en tirant parti de l’ambiphilicité des nitronates de silyle. Ce projet sera réalisé en collaboration avec une équipe de l’ICOA (Orléans). Les propriétés conformationnelles et le potentiel biologique des composés obtenus seront systématiquement étudiés par les partenaires étrangers (Espagne, Japon) du projet.

Méthodologie et mise en œuvre :

Dans ce contexte, le/la candidat/e recruté(e) aura la charge de la synthèse, la purification et la caractérisation des nitrométhyl iminosucres et leur exploitation chimique. Le/la candidat/e sera responsable des activités suivantes :

• Synthèse multi-étapes des nitrométhyl iminosucres
• Utilisation des nitrométhyl iminosucres dans des réactions de couplage
• Purification et caractérisation des molécules organiques obtenues (RMN, HRMS, IR).
• Encadrement de stagiaires (Master I et II).
• Présentation des résultats lors des réunions d’avancement du consortium.
• Préparation de rapports (bibliographiques et d’avancement).
• Veille bibliographique

Profil recherché :

Les candidats devront être titulaire d’un master en chimie organique. Les candidats doivent :

• maitriser la synthèse de composés organiques
• maitriser les techniques de purification et analyse de composés organiques
• maitriser les stratégies de synthèse et rétro-synthèse organique
• maitriser l’anglais
• être en mesure de rédiger des rapports scientifiques en français et en anglais
• avoir des capacités d’organisation
• avoir un intérêt pour l’interface chimie-biologie

Contact pour plus d’informations et pour candidater jusqu’au 01/10/26 :

Yves BLERIOT : yves.bleriot@univ-poitiers.fr