Ce projet serait sous la direction de : M. Yves BLERIOT
Unité de recherche : IC2MP – Equipe SamCat
Ecole doctorale : Rosalind Franklin – énergie, environnement, bio santé
Intitulé du sujet :
Développement d’inhibiteurs d’héparanase à partir d’iminoglycals à l’aide de réactions métallo-catalysées
Début de thèse : à partir du 01/10/2025
Mots clés : heparanase, inhibiteur, iminosucre
Résumé :
L’héparanase est une endoglycosidase impliquée dans le remodelage de la matrice extracellulaire et donc dans la régulation de multiples processus cellulaires et activités biologiques. Cette enzyme clive les motifs héparane sulfate (HS) des protéoglycanes en fragments plus petits et régule ainsi la morphogenèse, la différenciation et l’homéostasie des tissus.
L’héparanase est surexprimée dans divers carcinomes, sarcomes et hémopathies malignes. Sa surexepression est corrélée à une augmentation de la taille de la tumeur, à une angiogenèse tumorale, à une augmentation des métastases et à un mauvais pronostic. En revanche, la supression ou l’inhibition de l’héparanase atténue nettement la progression tumorale, soulignant le potentiel de la thérapie anti-héparanase. Des inhibiteurs de l’héparanase ont déjà été utilisés pour interférer avec la progression tumorale dans des études précliniques, et certains mimes de l’héparine sont actuellement examinés dans des essais cliniques. Cependant, malgré des efforts considérables, la découverte d’inhibiteurs de l’héparanase présentant un bénéfice clinique élevé et des effets indésirables minimes, reste un défi thérapeutique et une stratégie anticancéreuse peu explorée.
Notre équipe possède un savoir-faire reconnu dans le design d’inhibiteurs de glycosidases que nous voulons mettre à profit pour concevoir des inhibiteurs d’héparanase à base d’iminosucres. Ces molécules devraient présenter moins d’effets secondaires par rapport à un mime d’héparine. Afin d’accéder rapidement à une librairie de composés, nous proposons d’utiliser une stratégie combinant iminoglycals et réactions métallo-catalysées récemment mise au point dans notre groupe. Des résultats préliminaires ont été obtenus qui montrent une activité prometteuse pour un premier composé vis-à-vis d’une enzyme apparentée, la b-glucuronidase. Ce projet sera mené en collaboration avec le LIENS (équipe I. Fruitier, H. Groult) qui possède une expertise reconnue dans l’étude de cette enzyme et avec des collaborateurs étrangers pour les aspects cristallographie (York University, UK) et cinétique d’inhibition (Leiden University, Pays-Bas).
Contexte et problématique :
L’héparanase est une endoglycosidase impliquée dans le remodelage de la matrice extracellulaire et donc dans la régulation de multiples processus cellulaires et activités biologiques. Cette enzyme clive les motifs héparane sulfate (HS) des protéoglycanes en fragments plus petits et régule ainsi la morphogenèse, la différenciation et l’homéostasie des tissus.
L’héparanase est surexprimée dans divers carcinomes, sarcomes et hémopathies malignes. Sa surexepression est corrélée à une augmentation de la taille de la tumeur, à une angiogenèse tumorale, à une augmentation des métastases et à un mauvais pronostic. En revanche, la supression ou l’inhibition de l’héparanase atténue nettement la progression tumorale, soulignant le potentiel de la thérapie anti-héparanase. Des inhibiteurs de l’héparanase ont déjà été utilisés pour interférer avec la progression tumorale dans des études précliniques, et certains mimes de l’héparine sont actuellement examinés dans des essais cliniques. Cependant, malgré des efforts considérables, la découverte d’inhibiteurs de l’héparanase présentant un bénéfice clinique élevé et des effets indésirables minimes, reste un défi thérapeutique et une stratégie anticancéreuse peu explorée.
Notre équipe possède un savoir-faire reconnu dans le design d’inhibiteurs de glycosidases que nous voulons mettre à profit pour concevoir des inhibiteurs d’héparanase à base d’iminosucres. Ces molécules devraient présenter moins d’effets secondaires par rapport à un mime d’héparine. Afin d’accéder rapidement à une librairie de composés, nous proposons d’utiliser une stratégie combinant iminoglycals et réactions métallo-catalysées récemment mise au point dans notre groupe. Des résultats préliminaires ont été obtenus qui montrent une activité prometteuse pour un premier composé vis-à-vis d’une enzyme apparentée, la b-glucuronidase. Ce projet sera mené en collaboration avec le LIENS (équipe I. Fruitier, H. Groult) qui possède une expertise reconnue dans l’étude de cette enzyme et avec des collaborateurs étrangers pour les aspects cristallographie (YorkUniversity, UK) et cinétique d’inhibition (Leiden University, Pays-Bas).
Description du sujet :
L’héparanase est une endoglycosidase impliquée dans le remodelage de la matrice extracellulaire et donc dans la régulation de multiples processus cellulaires et activités biologiques. Cette enzyme clive les motifs héparane sulfate (HS) des protéoglycanes en fragments plus petits et régule ainsi la morphogenèse, la différenciation et l’homéostasie des tissus.
L’héparanase est surexprimée dans divers carcinomes, sarcomes et hémopathies malignes. Sa surexepression est corrélée à une augmentation de la taille de la tumeur, à une angiogenèse tumorale, à une augmentation des métastases et à un mauvais pronostic. En revanche, la supression ou l’inhibition de l’héparanase atténue nettement la progression tumorale, soulignant le potentiel de la thérapie anti-héparanase. Des inhibiteurs de l’héparanase ont déjà été utilisés pour interférer avec la progression tumorale dans des études précliniques, et certains mimes de l’héparine sont actuellement examinés dans des essais cliniques. Cependant, malgré des efforts considérables, la découverte d’inhibiteurs de l’héparanase présentant un bénéfice clinique élevé et des effets indésirables minimes, reste un défi thérapeutique et une stratégie anticancéreuse peu explorée. Notre équipe possède un savoir-faire reconnu dans le design d’inhibiteurs de glycosidases que nous voulons mettre à profit pour concevoir des inhibiteurs d’héparanase à base d’iminosucres. Ces molécules devraient présenter moins d’effets secondaires par rapport à un mime d’héparine. Afin d’accéder rapidement à une librairie de composés, nous proposons d’utiliser une stratégie combinant iminoglycals et réactions métallo-catalysées récemment mise au point dans notre groupe. Des résultats préliminaires ont été obtenus qui montrent une activité prometteuse pour un premier composé vis-à-vis d’une enzyme apparentée, la b-glucuronidase.
Ce projet sera mené en collaboration avec le LIENS (équipe I. Fruitier, H. Groult) qui possède une expertise reconnue dans l’étude de cette enzyme et avec des collaborateurs étrangers pour les aspects cristallographie (York
University, UK) et cinétique d’inhibition (Leiden University, Pays-Bas).
Méthodologie et mise en œuvre :
L’héparanase est une endoglycosidase impliquée dans le remodelage de la matrice extracellulaire et donc dans la régulation de multiples processus cellulaires et activités biologiques. Cette enzyme clive les motifs héparane
sulfate (HS) des protéoglycanes en fragments plus petits et régule ainsi la morphogenèse, la différenciation et l’homéostasie des tissus.
L’héparanase est surexprimée dans divers carcinomes, sarcomes et hémopathies malignes. Sa surexepression est corrélée à une augmentation de la taille de la tumeur, à une angiogenèse tumorale, à une augmentation des métastases et à un mauvais pronostic. En revanche, la supression ou l’inhibition de l’héparanase atténue nettement la progression tumorale, soulignant le potentiel de la thérapie anti-héparanase. Des inhibiteurs de l’héparanase ont déjà été utilisés pour interférer avec la progression tumorale dans des études précliniques, et certains mimes de l’héparine sont actuellement examinés dans des essais cliniques. Cependant, malgré des efforts considérables, la découverte d’inhibiteurs de l’héparanase présentant un bénéfice clinique élevé et des effets indésirables minimes, reste un défi thérapeutique et une stratégie anticancéreuse peu explorée.
Notre équipe possède un savoir-faire reconnu dans le design d’inhibiteurs de glycosidases que nous voulons mettre à profit pour concevoir des inhibiteurs d’héparanase à base d’iminosucres. Ces molécules devraient présenter moins d’effets secondaires par rapport à un mime d’héparine. Afin d’accéder rapidement à une librairie de composés, nous proposons d’utiliser une stratégie combinant iminoglycals et réactions métallo-catalysées récemment mise au point dans notre groupe. Des résultats préliminaires ont été obtenus qui montrent une activité prometteuse pour un premier composé vis-à-vis d’une enzyme apparentée, la b-glucuronidase.
Ce projet sera mené en collaboration avec le LIENS (équipe I. Fruitier, H. Groult) qui possède une expertise reconnue dans l’étude de cette enzyme et avec des collaborateurs étrangers pour les aspects cristallographie (York University, UK) et cinétique d’inhibition (Leiden University, Pays-Bas).
Profil recherché :
Master 2 en chimie organique avec experience en synthèse multi-étapes et appétence pour l’interface chimie-biologie
Contact pour plus d’informations et pour candidater jusqu’au 03/06/25 :