Ce projet de thèse en cotutelle EC2U serait sous la direction de : M. Julien BRILLAUT (Poitiers) et M.. Alberto PAIS (Coïmbra)

Unités de recherche : 4CS (U Poitiers) / U. Coïmbra (U Coïmbre -Portugal)

École doctorale : Rosalind Franklin – Énergie, Environnement, Bio santé

Intitulé du sujet :

Nouvelles stratégies de vectorisation de médicaments par nanoparticules enzymo-sensibles.

New drug vectorization strategies using enzyme-sensitive nanoparticles

Début de thèse : à partir du 01/10/2025

Mots clés : Thérapie innovante, vectorisation de médicaments, recherche multidisciplinaire, chimie-biologie

Résumé:

De nombreuses chimiothérapies traditionnelles partagent les mêmes limitations : manque de spécificité, faible solubilité, courte demi-vie et développement de résistances au fil du temps, ce qui conduit à une toxicité et à un échec thérapeutique. Pour surmonter ces défis, des approches de promédicaments vectorisés ont été explorées, où un médicament est conjugué à une molécule vectrice facilitant son transport et son activation au site cible. Cependant, la conception et la synthèse de ces systèmes sont complexes et ne sont pas réalisables pour tous les médicaments. De plus, la capacité de charge limitée restreint la quantité de médicament pouvant être délivrée. Une autre approche implique l’utilisation de nanovecteurs, où des particules sont conçues pour transporter des médicaments dans le sang et s’accumuler au site tumoral. Les nanovecteurs sont bien adaptés pour les médicaments peu solubles et le chargement de plusieurs médicaments. L’un des principaux inconvénients est la libération lente des médicaments, notamment pour les médicaments hydrophobes dans des nanovecteurs lipidiques, limitant leur efficacité. Nous proposons ici une nouvelle approche combinant les avantages des nanovecteurs et d’un système moléculaire de ciblage. La molécule tensioactive qui sert à structurer la forme des nanovecteurs inclut un déclencheur glucuronide qui est dégradé spécifiquement dans l’environnement tumoral, ce qui conduit au désassemblage des nanovecteurs, libérant rapidement une charge massive de médicaments. Hors de la tumeur, ces nanovecteurs protègent les médicaments, augmentant leur stabilité et réduisant les effets secondaires. Ce projet est la continuation d’une collaboration internationale entre l’équipe 4CS et l’équipe Coimbra Chemistry Center (CQC) où des nanovecteurs lipidiques solides et liquides ont été synthétisés avec une charge de deux principes actifs. L’équipe IC2MP (Université de Poitiers) rejoint la collaboration afin d’ajouter les propriétés de ciblage et de libération immédiate à nos nanoparticules.

L’aspect innovant de notre projet réside dans la structure des nanovecteurs sensibles aux enzymes de l’environnement tumoral, conçue pour libérer immédiatement et sélectivement le contenu des médicaments, réduisant ainsi les effets secondaires. L’effet de « déclenchement massif » vise à induire un impact rapide et massif sur les tissus cibles tout en réduisant le risque de développement de résistances.

La conception de nos nanovecteurs permet l’encapsulation d’une grande variété de médicaments disponibles sur le marché, ce qui ouvre de nombreuses perspectives d’application de ces nanoparticules intelligentes.

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Many traditional chemotherapy treatments share the same limitations: lack of specificity, poor solubility, short half-life, and the development of resistance over time, leading to toxicity and therapeutic failure. To overcome these challenges, vectorized  prodrug approaches have been explored, where a drug is conjugated to a carrier molecule that facilitates its transport and activation at the target site. However, designing and synthesizing these systems is complex and not feasible for all drugs. Additionally, the limited loading capacity restricts the amount of drug that can be delivered.

 

Another approach involves the use of nanocarriers, where particles are designed to transport drugs through the bloodstream and accumulate at the tumor site. Nanocarriers are well-suited for poorly soluble drugs and for loading multiple drugs simultaneously. One of the main drawbacks is the slow release of drugs, particularly for hydrophobic drugs in lipid-based nanocarriers, which limits their effectiveness.

 

Here, we propose a novel approach that combines the advantages of nanocarriers with a molecular targeting system. The surfactant molecule used to structure the nanocarrier includes a glucuronide trigger that is specifically degraded in the tumor environment, leading to the disassembly of the nanocarriers and the rapid release of a large drug payload. Outside the tumor, these nanocarriers protect the drugs, increasing their stability and reducing side effects.

 

This project continues an international collaboration between the 4CS team and the Coimbra Chemistry Center (CQC), where solid and liquid lipid nanocarriers have been synthesized with a dual drug payload. The IC2MP team (University of Poitiers) has now joined the collaboration to add targeting properties and immediate release capabilities to our nanoparticles.

 

The innovative aspect of our project lies in the structure of enzyme-sensitive nanocarriers, designed to release their drug content immediately and selectively in response to the tumor environment, thereby reducing side effects. The « burst release » effect aims to induce a rapid and massive impact on the target tissues while minimizing the risk of resistance development.

 

The design of our anocarriers allows the encapsulation of a wide variety of marketed drugs, opening up numerous applications for these intelligent nanoparticles.

 

Contexte et problématique :

De nombreuses chimiothérapies traditionnelles partagent les mêmes limitations : manque de spécificité, faible solubilité, courte demi-vie et développement de résistances au fil du temps, ce qui conduit à une toxicité et à un échec thérapeutique. Pour surmonter ces défis, des approches de promédicaments vectorisés ont été explorées, où un médicament est conjugué à une molécule vectrice facilitant son transport et son activation au site cible (équipe IC2MP) . Cependant, la conception et la synthèse de ces systèmes sont complexes et ne sont pas réalisables pour tous les médicaments. De plus, la capacité de charge limitée restreint la quantité de médicament pouvant être délivrée. Une autre approche implique l’utilisation de nanovecteurs, où des particules sont conçues pour transporter des médicaments dans le sang (équipe CQC) et s’accumuler au site pathologique, soit passivement via l’effet EPR (perméabilité et rétention accrue), soit activement en utilisant des ligands spécifiques aux cellules tumorales. Les nanovecteurs peuvent être adaptés pour : les médicaments peu solubles, la protection contre l’élimination métabolique ou rénale, et le chargement de plusieurs médicaments. L’un des principaux inconvénients est la libération lente des médicaments, notamment pour les médicaments hydrophobes dans des nanovecteurs lipidiques, limitant leur efficacité. Nous proposons ici une nouvelle approche combinant les avantages des nanovecteurs et d’un système moléculaire de ciblage.

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Many traditional chemotherapy treatments share the same limitations: lack of specificity, poor solubility, short half-life, and the development of resistance over time, leading to toxicity and therapeutic failure. To overcome these challenges, vectorized prodrug approaches have been explored, where a drug is conjugated to a carrier molecule that facilitates its transport and activation at the target site (IC2MP team). However, designing and synthesizing these systems is complex and not feasible for all drugs. Additionally, the limited loading capacity restricts the amount of drug that can be delivered.

Another approach involves the use of nanocarriers, where particles are designed to transport drugs through the bloodstream (CQC team) and accumulate at the pathological site, either passively via the enhanced permeability and retention (EPR) effect or actively using tumor cell-specific ligands. Nanocarriers can be tailored for poorly soluble drugs, protection against metabolic or renal clearance, and the loading of multiple drugs. One of the main drawbacks is the slow release of drugs, particularly for hydrophobic drugs in lipid-based nanocarriers, which limits their effectiveness.

Here, we propose a novel approach that combines the advantages of nanocarriers with a molecular targeting system.

 

Description du sujet :

Dans ce projet, nous proposons une nouvelle approche combinant les avantages des nanovecteurs de l’équipe CQC avec le système moléculaire auto-immolatif sensible aux enzymes développé par l’équipe IC2MP. Le tensioactif qui maintient la structure des nanosphères inclura un déclencheur enzymo-sensible, un acide gras et un lien auto-immolatif. Dans l’environnement du tissu pathologique (par exemple tumoral), les niveaux élevés de certaines enzymes extracellulaire déclencheront sélectivement le clivage du tensioactif et la perturbation subséquente de la nanostructure (Fig. 1C). Cette approche combine le ciblage spécifique de l’environnement de certains tissus pathologiques (tumeurs, tissus inflammatoires) et une libération massive et rapide de médicaments. En dehors de l’environnement pathologique, les nanovecteurs protégeront les médicaments de la dégradation ou de l’élimination, augmentant ainsi leur biodisponibilité et diminuant le nombre d’administrations au patient. La libération massive de médicaments exclusivement dans le tissu pathologique augmentera l’effet thérapeutique tout en minimisant les effets indésirables. Enfin, la possibilité de charger une combinaison de médicaments dans les nanovecteurs est un atout précieux pour les multithérapies et éviter certains mécanismes de résistance.

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In this project, we propose a novel approach that combines the advantages of the nanocarriers developed by the CQC team with the enzyme-sensitive self-immolative molecular system developed by the IC2MP team. The surfactant that maintains the nanosphere structure will include an enzyme-sensitive trigger, a fatty acid, and a self-immolative linker.

In the pathological tissue environment (e.g., tumors), the high levels of specific extracellular enzymes will selectively trigger the cleavage of the surfactant, leading to the subsequent disruption of the nanostructure (Fig.1C). This approach combines specific targeting of the pathological tissue environment (tumors, inflammatory tissues) with a massive and rapid drug release.

Outside the pathological environment, the nanocarriers will protect the drugs from degradation or elimination, thereby increasing their bioavailability and reducing the number of administrations required for the patient. The massive drug release exclusively within the pathological tissue will enhance the therapeutic effect while minimizing adverse effects.

Finally, the ability to load a combination of drugs into the nanocarriers is a valuable asset for combination therapies and for overcoming certain resistance mechanisms.

 

Méthodologie et mise en œuvre :

Le projet sera divisé en trois volets (WP) et commencera avec la combinaison de médicaments VEM et COB pour établir une preuve de concept avant de s’étendre à d’autres thérapies. L’équipe IC2MP synthétisera le tensioactif sensible aux enzymes (WP1). L’impact de l’augmentation du nombre de groupements hydrophiles (enzymo-sensibles) dans le tensioactif sera évalué sur la stabilité des nanovecteurs et la cinétique de leur désassemblage. Ces systèmes moléculaires réactifs seront préparés en utilisant une stratégie de synthèse polyvalente déjà développée par l’IC2MP. L’équipe CQC synthétisera les nanovecteurs lipidiques chargés de médicaments (WP2) avec les tensioactifs fournis par l’équipe IC2MP selon un protocole déjà développé. Ils évalueront les propriétés pharmaceutiques pour l’administration intraveineuse, notamment la taille, la stabilité, la stérilité et la charge en médicaments. L’équipe 4CS testera les nanovecteurs chargés de médicaments sensibles aux enzymes sur des cellules cancéreuses (WP3) en utilisant des cultures 2D et 3D de lignées cellulaires humaines de mélanome selon les protocoles déjà développés. Enfin, un modèle murin syngénique de tumeur sous-cutanée de mélanome sera utilisé pour établir la preuve de concept pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD). L’aspect toxicologique sera aussi évalué sur tissu sain et tissu hépatique chez la souris.

Liste des Work Packages :
WP1 : Équipe IC2MP –synthèse de surfactants glucuronide-lipide – Resp. S. Papot.
WP1.1 : synthèse et purification
WP1.2 : cinétique de dégradation du surfactant
WP2 : Équipe CQC –formulations nanoparticulaires – Resp. A. Pais
WP2.1 : formulation et caractérisation physico-chimique
WP2.2 : cinétique de dégradation des nanovecteurs et de libération des principes actifs
WP3 : Équipe 4CS – Evaluations biopharmaceutiques – Resp. J. Brillault
WP3.1 : Evaluation de l’efficacité in vitro / in vivo
WP3.2 : Evaluation pharmacocinétique
WP3.3 : Evaluation toxicologique

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The project will be divided into three work packages (WP) and will begin with the combination of VEM and COB drugs to establish proof of concept before expanding to other therapies.

The IC2MP team will synthesize the enzyme-sensitive surfactant (WP1). The impact of increasing the number of hydrophilic (enzyme-sensitive) groups in the surfactant will be assessed in terms of nanocarrier stability and disassembly kinetics. These reactive molecular systems will be prepared using a versatile synthetic strategy already developed by IC2MP.

The CQC team will synthesize drug-loaded lipid nanocarriers (WP2) using the surfactants provided by the IC2MP team, following an already established protocol. They will evaluate the pharmaceutical properties for intravenous administration, including size, stability, sterility, and drug loading capacity.

The 4CS team will test the enzyme-sensitive drug-loaded nanocarriers on cancer cells (WP3) using 2D and 3D cultures of human melanoma cell lines, following previously developed protocols. Finally, a syngeneic murine model of subcutaneous melanoma tumors will be used to establish pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) proof of concept. The toxicological aspect will also be assessed in healthy and liver tissues in mice.

List of Work Packages:
WP1: IC2MP Team – Synthesis of glucuronide-lipid surfactants – Lead: S. Papot
WP1.1: Synthesis and purification
WP1.2: Surfactant degradation kinetics
WP2: CQC Team – Nanoparticle formulations – Lead: A. Pais
WP2.1: Formulation and physicochemical characterization
WP2.2: Degradation kinetics of nanocarriers and release of active compounds
WP3: 4CS Team – Biopharmaceutical evaluations – Lead: J. Brillault
WP3.1: In vitro / in vivo efficacy evaluation
WP3.2: Pharmacokinetic evaluation
WP3.3: Toxicological evaluation

Profil recherché :

Le candidat (H ou F) recherché devra être intéressé par de la recherche transdisciplinaire car le sujet est à l’interface de la chimie, de la biologie et de la formulation de nanoparticules. Ainsi de solides connaissances sont attendues en biologie du cancer et en pharmacologie. Le candidat devra avoir des notions de chimie de synthèse et de formulation de nanoparticules.

Il s’agit d’une thèse en co-tutelle dont environ 50% devra être réalisée à l’Université de Coimbra au Portugal et 50% à l’Université de Poitiers.
La thèse donnera lieu à un double diplôme français et portugais.
Diplôme requis: Pharmacien Filière Recherche, Master en biologie du cancer et/ou biologie cellulaire ou équivalent.

Le candidat est de nature motivée, proactive, autonome, rigoureuse, et  curieuse.
Une formation en expérimentation animale serait un plus.
Une bonne maîtrise de l’anglais (lu, écrit, parlé) ainsi que des qualités rédactionnelles (anglais) seront de véritables atouts.

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The ideal candidate (M/F) should be interested in interdisciplinary research, as the project is at the interface of chemistry, biology, and nanoparticle formulation. Strong knowledge in cancer biology and pharmacology is required. The candidate should also have basic knowledge of synthetic chemistry and nanoparticle formulation.

This is a co-supervised PhD, with approximately 50% of the research conducted at the University of Coimbra in Portugal and 50% at the University of Poitiers in France. The PhD will result in a dual French-Portuguese degree.

Required qualifications:
Degree: Pharmacist (Research Track), Master’s in Cancer Biology and/or Cell Biology, or an equivalent qualification.
The candidate should be motivated, proactive, autonomous, rigorous, and curious.
Experience in animal experimentation would be an asset.
A strong command of English (reading, writing, and speaking) as well as good scientific writing skills (in English) will be valuable advantages

 

Contact pour plus d’informations et pour candidater jusqu’au 16/05/25 :
julien.brillault@univ-poitiers.fr