Ce projet serait sous la direction de : M. Julien BRILLAULT et Mme Sabrina PENNA
Unité de recherche : 4CS
Ecole doctorale : Rosalind Franklin – énergie, environnement, bio santé
Intitulé du sujet :
Développement préclinique in vitro / in vivo de nouveaux modulateurs des canaux calciques mécanosensibles pour le contrôle de la dissémination métastatique des tumeurs solides.
In vitro/in vivo preclinical development of novel mechanosensitive calcium channel modulators for controlling metastatic dissemination of solid tumors
Début de thèse : à partir du 01/10/2026
Mots clés : drug screening, preclinical development, metastases, calcium channels, melanoma, brain metastases
Résumé :
Les cancers métastatiques présentent une forte plasticité phénotypique et une sensibilité accrue aux signaux mécaniques issus de leur microenvironnement. Les canaux calciques mécanosensibles perméables au calcium, tels que les TRPVs et les PIEZOs, jouent un rôle clé dans ce processus, leur expression étant corrélée à l’agressivité tumorale et au potentiel métastatique. Cependant, le manque d’outils pharmacologiques sélectifs limite leur validation fonctionnelle en tant que cibles thérapeutiques pertinentes.
Ce projet de doctorat vise à mieux comprendre le rôle de ces canaux dans la progression tumorale et à développer des stratégies anti-métastatiques innovantes par l’optimisation de modulateurs sélectifs. Une série d’inhibiteurs sélectifs des canaux calciques, récemment identifiés au sein du laboratoire, sera criblée et optimisée grâce à une approche de chimie médicinale rationnelle, de bioinformatique structurale, ainsi qu’à des méthodes in vitro et in vivo.
Les candidats doivent être titulaires d’un Master (ou diplôme équivalent) en pharmacologie, biologie cellulaire, cancérologie ou dans un domaine connexe. Une solide expertise en culture cellulaire et en techniques de biologie moléculaire de base est requise. Un intérêt marqué pour la recherche en cancérologie, la mécanotransduction, la biologie des canaux ioniques et la chimie médicinale est indispensable. Une expérience en expérimentation animale constitue un atout. Le candidat idéal est rigoureux, motivé, doté d’un bon esprit d’équipe et à l’aise dans un environnement multidisciplinaire combinant biologie, pharmacologie et approches computationnelles.
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Metastatic cancers display strong phenotypic plasticity and heightened sensitivity to mechanical cues from their microenvironment. Mechanosensitive calcium-permeable channels such as TRPVs and PIEZOs play a key role in this process, with their expression correlating with tumor aggressiveness and metastatic potential. However, the lack of selective pharmacological tools limits their functional validation as therapeutic targets.
This PhD project aims to better understand the role of these channels in tumor progression and to develop innovative anti-metastatic strategies through the optimization of selective modulators. A series of newly identified in-house selective calcium channel inhibitors will be screened and optimized using rational medicinal chemistry, structural bioinformatics approaches, and in vitro and in vivo methods.
Applicants should hold a Master’s degree (or equivalent) in pharmacology, cell biology, cancer biology, or a related field. Strong expertise in cell culture and basic molecular biology techniques is required. Interest in cancer research, mechanotransduction, ion channel biology, and medicinal chemistry is essential. Experience in animal experimentation is an advantage. The ideal candidate is rigorous, motivated, team-oriented, and comfortable working in a multidisciplinary environment combining biology, pharmacology, and computational approaches.
Contexte et problématique :
Les cancers métastatiques présentent une forte plasticité phénotypique et une réactivité accrue aux signaux mécaniques au sein du microenvironnement tumoral. Cette mécanosensibilité augmentée est en partie liée à l’activité de canaux perméables au calcium tels que les TRPVs ou les PIEZOs, dont l’expression est corrélée à l’agressivité tumorale et au potentiel métastatique.
Le manque d’outils pharmacologiques sélectifs limite actuellement la validation fonctionnelle de ces canaux en tant que cibles thérapeutiques pertinentes. Mieux comprendre le rôle élargi des canaux mécanosensibles dans la progression tumorale et optimiser de nouveaux modulateurs pharmacologiques représente une opportunité de développer des stratégies anti-métastatiques innovantes.
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Metastatic cancers exhibit strong phenotypic plasticity and heightened responsiveness to mechanical signals within the tumor microenvironment. This enhanced mechanosensitivity is partly driven by the activity of calcium-permeable channels such as TRPVs or PIEZOs, whose expression correlates with aggressiveness and metastatic potential.
The lack of selective pharmacological tools currently limits the functional validation of such channels as relevant therapeutic targets. Understanding the broader role of mechanosensitive channels in tumor progression and optimizing new pharmacological modulators represents an opportunity to develop innovative anti-metastatic strategies.
Description du sujet :
Ce projet étudiera la contribution des canaux calciques mécanosensibles (TRPVs, PIEZOs) à la migration, à l’invasion et à la plasticité phénotypique des cellules cancéreuses. Il visera également à cribler et à optimiser une série d’inhibiteurs sélectifs des canaux calciques, récemment identifiés au sein du laboratoire, en s’appuyant sur une approche de chimie médicinale rationnelle et de bioinformatique structurale.
Les composés les plus prometteurs seront évalués in vitro et in vivo : la partie in vitro reposera sur des lignées cellulaires HEK modifiées génétiquement (exprimant les canaux TRPVs ou PIEZOs) ainsi que sur des lignées établies de mélanome humain, tandis que la partie in vivo utilisera des modèles de xénogreffes chez le poisson zèbre.
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This project will investigate the contribution of mechanosensitive calcium channels (TRPVs, PIEZOs) to cancer cell migration, invasion, and phenotypic plasticity. It will also screen and optimize a series of newly identified in-house selective calcium channels inhibitors using rational medicinal chemistry and structural bioinformatics.
The most promising compounds will be evaluated in vitro and in vivo, using engineered HEK cells lines (expressing TRPVs or PIEZOs channels) and established human melanoma cell lines for the in vitro part and using zebrafish xenograft
models for the in vivo part.
Méthodologie et mise en œuvre :
Le/la doctorant(e) mettra en œuvre des approches complémentaires, notamment :
• Biologie cellulaire et mécanobiologie : cultures 2D/3D, essais automatisés de migration et d’invasion (wound healing, xCELLigence)
• Biologie du calcium : tests sur FlexStation3, vidéomicroscopie calcique en temps réel, essais de mécanosensibilité
• Chimie médicinale : criblage virtuel computationnel (docking moléculaire)
• Biophysique et pharmacologie : études dose–réponse, microscale thermophoresis (MST) sur TRPV2 purifié, essais de sélectivité
• Imagerie in vivo : modèle de xénogreffe chez le poisson zèbre pour l’étude de la dissémination métastatique
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The PhD candidate will use complementary approaches including :
• Cell and mechanobiology: 2D/3D culture, automated migration/invasion assays (wound healing, xCELLigence)
• Calcium biology: FlexStation3 assays, live calcium videomicroscopy, mechanosensitivity assays
• Medical chemistry through computational virtual screening (molecular docking)
• Biophysics & pharmacology: dose–response profiling, microscale thermophoresis (MST) on purified TRPV2, selectivity assays.
• In vivo imaging: zebrafish xenograft model of metastatic dissemination.
Profil recherché :
• Titulaire d’un Master (ou équivalent) en sciences de la vie, biologie cellulaire, cancérologie ou dans un domaine connexe.
• Connaissance approfondie et intérêt marqué pour des thématiques telles que la recherche sur le cancer, la biomédecine moléculaire, les mécanismes moléculaires de l’initiation et de la progression tumorales, la mécanotransduction et la biologie des canaux ioniques.
• Une solide expérience expérimentale au laboratoire est requise, incluant la culture cellulaire et une excellente maîtrise des techniques de base (culture cellulaire, Western blot, qPCR, etc.), idéalement attestée par un parcours antérieur. Une expérience pratique en électrophysiologie constituerait un atout, et les candidats disposant d’une autorisation pour l’expérimentation animale seront privilégiés.
• Personne enthousiaste et motivée, appréciant le travail expérimental, capable de travailler en équipe, avec une attitude proactive, un esprit innovant, de solides compétences organisationnelles et un sens aigu des responsabilités. Le/la candidat(e) devra faire preuve d’une grande rigueur, de fiabilité et d’une bonne capacité d’adaptation à différents environnements de travail.
• Ouvert(e) aux approches multidisciplinaires (biologie, chimie médicinale, bioinformatique, etc.) et capable d’interagir efficacement avec des interlocuteurs issus de différents domaines.
Master’s degree (or equivalent) in life science, cell biology, cancer, or any related area.
- Thorough knowledge of and inherent interest in subjects such as Cancer Research, Molecular Biomedicine, molecular mechanisms of tumor initiation and progression, mechanotransduction and Ion channel biology.
- Solid bench expertise in cell culture and excellent skills (with track record) in basic lab experimentation (Cell culture, Western-blot, qPCR…) are required; Hand-on experience in electrophysiology would be an asset and candidate holding an accreditation for animal experimentation will be preferred.
- Enthusiastic and motivated team player who enjoys bench work and has a can-do attitude, innovative thinking, demonstrated organizational skills, a keen sense of responsibility. The candidate is expected to be highly rigorous, reliable, and easily adapt to different working environments.
- Inclined towards multidisciplinary approaches (biology, medical chemistry, bioinformatic, etc.) and able and willing to interact with different interlocutors.
Contact pour plus d’informations et pour candidater jusqu’au 30/05/25 :
Julien BRILLAULT : julien.brillault@univ-poitiers.fr