Ce projet serait sous la direction de : Mme Alice BARBARIN
Unité de recherche : IRMETIST
Ecole doctorale : Rosalind Franklin – énergie, environnement, bio santé
Intitulé du sujet :
Immunomodulation par le lactate et l’axe IL-33/ST2 dans le syndrome d’ischémie-reperfusion hépatique et sa résolution
Immunomodulation by lactate and the IL-33/ST2 axis in hepatic ischemia reperfusion syndrome and its resolution
Début de thèse : à partir du 01/10/2026
Mots clés : Ischémie-reperfusion d’organe, immuno-régulation, lactate, alarmines, cytokines, réparation tissulaire, lymphocytes T, macrophage
Résumé :
Le syndrome d’ischémie-reperfusion (IR) d’organe est un modèle d’inflammation stérile aiguë étudié pour mieux comprendre les lésions tissulaires et leur résolution, notamment en transplantation. Notre laboratoire se concentre sur deux signaux clés : l’alarmine IL-33 et le lactate. Nous avons montré que l’axe IL-33/ST2 et les lymphocytes T innés jouent un rôle central dans les dommages liés à l’IR rénale et hépatique. Par ailleurs, le lactate, longtemps perçu comme un simple métabolite, agit comme une molécule de signalisation protectrice, notamment dans l’IR hépatique. Notre projet vise à approfondir les mécanismes protecteurs du lactate, en particulier son influence sur les cellules immunitaires lors de la phase de reperfusion et de réparation du foie.
Organ Ischemia-Reperfusion (IR) Syndrome is studied in our laboratory as a model of acute sterile inflammation, relevant for both basic science and medical research in organ transplantation. We focus on two key signals: the alarmin IL-33 and lactate. Mouse models have shown that the IL-33/ST2 axis and innate T cells (iNKT) play a central role in tissue damage during kidney and liver IR. Lactate, once considered a metabolic by-product, is now recognized as a key signaling molecule with protective effects in liver IR. Our project aims to deepen the understanding of lactate’s protective mechanisms, particularly its effects on immune lymphoid and myeloid cells during liver reperfusion and repair.
Contexte et problématique :
L’ischémie-reperfusion (IR) d’organe provoque une forte infiltration de leucocytes et des lésions tissulaires sévères. Les signaux qui déclenchent ces dommages et ceux qui favorisent leur résolution restent peu connus. L’IL-33, une alarme immunitaire, et le lactate, un métabolite énergétique récemment reconnu comme molécule de régulation des cellules immunitaires, sont au cœur de nos recherches. Nos travaux dans le modèle murin ont identifié l’axe IL-33/ST2 et les lymphocytes T innés comme acteurs majeurs dans les lésions rénales et hépatiques liées à l’IR. Le lactate, en plus de son rôle métabolique, semble moduler l’inflammation en protégeant les hépatocytes et en régulant la communication entre cellules immunitaires.
Organ IR causes extensive leukocyte infiltration and severe tissue damage, but the initiating and resolving signals remain poorly understood. IL-33, an immune alarmin, and lactate, a metabolic molecule turned signaling mediator, are central to this research. Our studies in mice identified the IL-33/ST2 axis and invariant natural killer T cells (iNKT) as key players in kidney and liver IR damage. Lactate, beyond its metabolic role, modulates immune cell metabolism and intercellular communication. Recent work shows that lactate administration before liver IR protects hepatocytes by reducing neutrophil-driven inflammation via the IL-33/ST2 pathway.
Description du sujet :
Le laboratoire étudie le syndrome d’ischémie-reperfusion (IR) d’organe comme modèle d’inflammation stérile aiguë, avec un double objectif fondamental et médical, notamment en transplantation. L’IR se manifeste par une infiltration massive de leucocytes et des lésions tissulaires graves, dont les mécanismes restent mal définis. Notre attention se porte sur l’alarmine IL-33 et le lactate. Nous avons démontré dans des modèles murins que l’axe IL-33/ST2 et les lymphocytes T innés (iNKT) sont cruciaux dans les lésions rénales (Ferhrat et al., 2018) et hépatiques (Barbier et al., 2021) lors d’IR. Le lactate, autrefois considéré comme un simple déchet métabolique, est désormais reconnu comme une molécule de signalisation régulant le métabolisme immunitaire et la communication cellulaire. Une étude récente montre que l’apport de lactate avant une IR hépatique protège les cellules du foie en réduisant l’inflammation neutrophilique via l’axe IL-33/ST2 (Fang et al., 2026). Nos données préliminaires avec des souris déficientes pour le transporteur de lactate MCT1 soutiennent ce rôle protecteur. Le projet vise à approfondir les mécanismes par lesquels le lactate agit sur les cellules lymphoïdes (Treg, lymphocytes T innés) et myéloïdes (macrophages M2, cellules de Kupffer) durant la reperfusion et la réparation hépatique.
Our laboratory investigates Organ Ischemia-Reperfusion (IR) Syndrome as a model of acute sterile inflammation, combining fundamental and medical research in organ transplantation. IR is characterized by massive leukocyte infiltration and severe tissue injury, with poorly defined initiating and resolving signals. We focus on the alarmin IL-33 and lactate. We demonstrated in murine models that the IL-33/ST2 axis and innate T cells (iNKT) are crucial in kidney (Ferhrat et al., 2018) and liver (Barbier et al., 2021) IR damage. Lactate, once considered a metabolic waste product, is now recognized as a versatile signaling molecule regulating immune metabolism and cell communication. A recent study shows that lactate intake prior to liver IR protects hepatocytes by suppressing neutrophil inflammation through the IL-33/ST2 axis (Fang et al., 2026). Our preliminary data from MCT1+/- heterozygous mice support a protective role of lactate in liver IR. Our project aims to explore the mechanisms by which lactate influences lymphoid cells (Treg and innate T cells) and myeloid cells (M2 macrophages, Kupffer cells) during liver reperfusion and repair phases.
Méthodologie et mise en œuvre :
Pour mener a bien ce projet, en plus de l’accès aux matériels de la plateforme ImageUP (imagerie et cytométrie en flux), notre laboratoire mettra à disposition les modèles et expertises suivantes :
• Modèle murins d’I/R hépatique et analyse de la souffrance hépatique par différentes techniques : dosages ALAT/ASAT, immunohistochimie, évaluation de la fibrose, etc…
• Lignées de souris transgéniques à disposition : IL-33 KO, ST2 KO et MCT1fl/fl, en cours d’acquisition : Cre-ert 2 tamoxifen.
• Modèle de culture d’hépatocytes primaires murins.
• Chambre d’hypoxie, mesures de flux métaboliques (Seahorse).
• Lignées cellulaires humaines d’hépatocytes HepG2 et HepaRG ; cellules mononucléées du sang périphérique humain.
• Expertise en cytométrie en flux spectrale multiparamétrique pour l’analyse des cellules immunitaires.
• Techniques de biochimie et biologie moléculaire de base : Western blot, RT-qPCR, immunofluorescence, etc…
In order to carry out this project, in addition to the access to the ImageUP platform materials (imaging and flow cytometry), our laboratory will make available the following models and expertise:
• Murine models of hepatic I/R and analysis of liver suffering using different techniques: ALT/ASAT assays, immunohistochemistry, assessment of fibrosis, etc…
• Transgenic mouse lines available: IL-33 KO, ST2 KO and MCT1fl/fl, currently being acquired: Cre-ert 2 tamoxifen.
• Culture of primary murine hepatocytes.
• Hypoxia chamber, metabolic flux measurements (Seahorse).
• Human hepatocyte cell lines HepG2 and HepaRG; mononuclear cells of human peripheral blood.
• Expertise in multiparameter spectral flow cytometry for immune cell analysis.
• Biochemistry and basic molecular biology techniques: Western blot, RT-qPCR, immunofluorescence, etc…
Profil recherché :
Le/la candidat(e) devra être titulaire d’un Master en biologie cellulaire et/ou immunologie. Il/elle devra avoir de bonnes connaissances en immunologie cellulaire et si possible en cytométrie en flux.
Le/la candidat(e) devra démontrer une forte motivation pour la recherche, une grande autonomie, une rigueur méthodologique, ainsi qu’une curiosité scientifique et un esprit d’initiative.
Une formation en expérimentation animale serait appréciée. Une maîtrise de l’anglais (lu, écrit, parlé) ainsi que des qualités rédactionnelles sont demandées.
Document à fournir
Le dossier de candidature doit comporter obligatoirement les éléments suivants :
– un CV détaillant le parcours universitaire et l’expérience professionnelle (en particulier les stages pratiques réalisés dans le cadre des études).
– une lettre de motivation
– Les relevés de notes des enseignements du Master (1 & 2) ainsi que les rangs obtenus dans la promotion
– les coordonnées d’au moins deux référents (tuteurs des stages).
The candidate must hold a Master’s degree in cell biology and/or immunology. He/she must have a good knowledge of cellular immunology and, if possible, flow cytometry.
The candidate must demonstrate a high level of research motivation, autonomy, methodological rigour, scientific curiosity and initiative.
Training in animal testing would be appreciated. Proficiency in reading, writing and speaking English as well as writing skills are required.
To apply, candidate must submit:
• CV detailing the academic background and professional experience (in particular practical work experience as part of the studies).
• Cover letter
• The transcripts of the Master’s courses (1 & 2) grades and ranks obtained in the promotion
• Contact details of at least two references (traineeship tutors).
Contact pour plus d’informations et pour candidater jusqu’au 15/05/26 :
Alice BARBARIN : alice.barbarin@univ-poitiers.fr